Hêmoglobin của thai nhi cho thấy điều trị bằng tế bào liềm có triển vọng

Trong hành trình đầu đời, một "cuộc cạnh tranh oxy" thầm lặng nhưng quan trọng diễn ra trong bụng mẹ. Thai nhi, sinh linh bé nhỏ chưa chào đời, thể hiện sự kiên trì đáng kinh ngạc trong việc chiết xuất oxy duy trì sự sống từ máu mẹ—đặt nền móng cho sự phát triển khỏe mạnh. Trọng tâm của quá trình này là một loại hemoglobin đặc biệt: hemoglobin thai nhi (HbF).

Hemoglobin, phân tử cốt lõi trong các tế bào hồng cầu, đóng vai trò là hệ thống cung cấp oxy của cơ thể. Giống như một người đưa thư không mệt mỏi, nó di chuyển giữa phổi và các mô, cung cấp chính xác oxy đến mọi tế bào cần năng lượng. Phổi hoạt động như một "trạm nạp" oxy khổng lồ, nơi hemoglobin liên kết với oxy để tạo thành oxyhemoglobin. Những người đưa thư phân tử này sau đó di chuyển qua các tế bào hồng cầu trên các "đường cao tốc" mạch máu đến các "điểm dỡ hàng" khắp cơ thể.

Hemoglobin trưởng thành (HbA) và hemoglobin thai nhi (HbF) đại diện cho hai biến thể hemoglobin với những khác biệt về cấu trúc và chức năng, mỗi loại đảm nhận những vai trò sinh học độc đáo. HbA bao gồm hai tiểu đơn vị α và hai tiểu đơn vị β, đóng vai trò là chất vận chuyển oxy chính ở người lớn. HbF chứa hai tiểu đơn vị α và hai tiểu đơn vị γ, chiếm ưu thế trong tuần hoàn thai nhi với ái lực oxy vượt trội—một sự thích nghi quan trọng để chiết xuất oxy từ máu mẹ.

Đặc điểm đáng chú ý nhất của HbF là khả năng liên kết oxy đặc biệt của nó. Sự thích nghi phân tử này đảm bảo việc vận chuyển oxy hiệu quả qua nhau thai, nơi hệ tuần hoàn của mẹ và thai nhi giao thoa mà không trộn trực tiếp. Nếu hemoglobin của thai nhi và mẹ có ái lực oxy như nhau, việc vận chuyển oxy sẽ dừng lại. Cấu trúc phân tử của HbF giải quyết thách thức sinh học này, hoạt động như một chuyên gia đàm phán oxy, ưu tiên liên kết với các phân tử oxy có sẵn.

Đường cong phân ly oxy-hemoglobin thể hiện bằng đồ thị mối quan hệ này giữa áp suất riêng phần oxy và tỷ lệ liên kết. Đường cong của HbF dịch chuyển sang trái so với HbA, chứng minh ái lực oxy vượt trội của nó ở bất kỳ áp suất riêng phần nào. Sự khác biệt cơ bản này cho phép thai nhi phát triển mạnh trong môi trường tử cung tương đối thiếu oxy.

Trong thời kỳ mang thai, HbF chiếm ưu thế là chất vận chuyển oxy chính. Quá trình sản xuất của nó đạt đỉnh điểm trong giai đoạn đầu phát triển của thai nhi, dần dần giảm khi quá trình tổng hợp HbA tăng lên để chuẩn bị cho cuộc sống bên ngoài tử cung.

Từ tuần thai thứ 32-36, một sự thay đổi phân tử xảy ra—sản xuất HbF giảm trong khi quá trình tổng hợp HbA tăng tốc. Khi sinh, trẻ sơ sinh thường có nồng độ HbF và HbA gần bằng nhau, với HbF giảm nhanh chóng trong những tháng sau sinh.

Đến sáu tháng sau sinh, HbF trở nên khó phát hiện nhất khi HbA đảm nhận hoàn toàn trách nhiệm vận chuyển oxy. Sự chuyển đổi này thích ứng với trẻ sơ sinh với sự sẵn có của oxy trong khí quyển. Tuy nhiên, sự biến mất của HbF không có nghĩa là không còn liên quan về mặt sinh học—sự tái biểu hiện của nó có thể mang lại lợi ích điều trị trong một số bệnh lý nhất định.

Bệnh hồng cầu hình liềm, một rối loạn máu di truyền do đột biến β-globin, tạo ra các tế bào hồng cầu hình liềm, cứng nhắc, cản trở tuần hoàn. Những thay đổi bệnh lý này gây ra các cơn đau, tổn thương nội tạng và các biến chứng nghiêm trọng khác làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống.

Đáng chú ý, HbF có tác dụng bảo vệ trong bệnh hồng cầu hình liềm. Không có tiểu đơn vị β, HbF không tham gia vào quá trình tạo hình liềm. Điều này giải thích tại sao trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng vẫn không có triệu chứng trong thời thơ ấu khi HbF chiếm ưu thế. Sự khởi phát triệu chứng thường trùng với sự suy giảm sau sinh của HbF.

Hydroxyurea, một loại thuốc gây ra HbF, đã cách mạng hóa việc điều trị bệnh hồng cầu hình liềm. Bằng cách nâng cao mức HbF, nó làm giảm hình thành liềm, giảm thiểu các cơn tắc nghẽn mạch máu và ngăn ngừa hội chứng ngực cấp tính. Mặc dù cơ chế chính xác của nó vẫn chưa được hiểu rõ một phần, hydroxyurea dường như điều chỉnh các con đường tổng hợp DNA, ủng hộ sự biểu hiện của γ-globin.

Mặc dù hydroxyurea đại diện cho một bước đột phá về mặt điều trị, những hạn chế của nó—bao gồm phản ứng khác nhau của bệnh nhân và các tác dụng phụ tiềm ẩn—thúc đẩy nghiên cứu về các chiến lược gây ra HbF thay thế. Các phương pháp trị liệu gen nhằm mục đích sửa chữa các đột biến β-globin hoặc tăng cường biểu hiện γ-globin cho thấy nhiều hứa hẹn, cũng như các tác nhân dược lý mới nhắm vào các con đường sản xuất HbF.

Bằng chứng mới nổi cho thấy HbF có thể đóng vai trò trong quá trình tạo mạch và sửa chữa mô, mở ra các ứng dụng tiềm năng trong việc chữa lành vết thương và tái tạo nội tạng. Những phát hiện sơ bộ này cần được điều tra thêm về khả năng tái tạo của HbF.

Những tiến bộ trong giải trình tự bộ gen cho phép các phương pháp điều trị được cá nhân hóa. Các ứng dụng trong tương lai có thể bao gồm mô hình dự đoán khả năng đáp ứng hydroxyurea và các phác đồ điều trị tùy chỉnh dựa trên hồ sơ di truyền cá nhân.

Khi nghiên cứu tiếp tục, ý nghĩa sinh học của HbF vượt xa sự phát triển của thai nhi. Phân tử đáng chú ý này mang đến những con đường đầy hứa hẹn để điều trị các rối loạn máu, thúc đẩy các liệu pháp tái tạo và cá nhân hóa việc chăm sóc y tế—bằng chứng cho thấy sự khéo léo của thiên nhiên trong sự phát triển của con người.