هیموگلوبین جنینی برای درمان سلول های شلاق امیدوار کننده است

در ابتدایی‌ترین سفر زندگی، یک «رقابت اکسیژن» خاموش اما حیاتی در رحم رخ می‌دهد. جنین، این حیات کوچک که هنوز با جهان ملاقات نکرده است، استقامت قابل توجهی در استخراج اکسیژن حیاتی از خون مادر نشان می‌دهد—و این پایه و اساس رشد سالم را بنا می‌کند. در قلب این فرآیند، هموگلوبین ویژه‌ای قرار دارد: هموگلوبین جنینی (HbF).

هموگلوبین، مولکول اصلی در گلبول‌های قرمز خون، به عنوان سیستم تحویل اکسیژن بدن عمل می‌کند. مانند یک پیک خستگی‌ناپذیر، بین ریه‌ها و بافت‌ها جابجا می‌شود و اکسیژن را با دقت به هر سلولی که به انرژی نیاز دارد، می‌رساند. ریه‌ها به عنوان یک «ایستگاه بارگیری» اکسیژن عمل می‌کنند، جایی که هموگلوبین به اکسیژن متصل می‌شود و اکسی هموگلوبین را تشکیل می‌دهد. سپس این پیک‌های مولکولی از طریق گلبول‌های قرمز خون از طریق بزرگراه‌های عروقی به «نقاط تخلیه» در سراسر بدن سفر می‌کنند.

هموگلوبین بزرگسالان (HbA) و هموگلوبین جنینی (HbF) دو نوع هموگلوبین با تفاوت‌های ساختاری و عملکردی هستند که هر کدام نقش‌های بیولوژیکی منحصربه‌فردی را ایفا می‌کنند. HbA از دو زیرواحد α و دو زیرواحد β تشکیل شده است که به عنوان انتقال‌دهنده اصلی اکسیژن در بزرگسالان عمل می‌کند. HbF حاوی دو زیرواحد α و دو زیرواحد γ است که با میل ترکیبی برتر خود به اکسیژن در گردش جنینی غالب است—یک سازگاری حیاتی برای استخراج اکسیژن از خون مادر.

قابل توجه‌ترین ویژگی HbF ظرفیت استثنایی آن برای اتصال به اکسیژن است. این سازگاری مولکولی انتقال کارآمد اکسیژن را در سراسر جفت تضمین می‌کند، جایی که سیستم‌های گردش خون مادر و جنین بدون اختلاط مستقیم با هم در تعامل هستند. اگر هموگلوبین جنینی و مادری به یک اندازه میل ترکیبی به اکسیژن داشتند، انتقال اکسیژن متوقف می‌شد. ساختار مولکولی HbF این چالش بیولوژیکی را حل می‌کند و به عنوان یک مذاکره‌کننده متخصص اکسیژن عمل می‌کند که ترجیحاً به مولکول‌های اکسیژن موجود متصل می‌شود.

منحنی تفکیک اکسیژن-هموگلوبین این رابطه را بین فشار جزئی اکسیژن و درصد اتصال به صورت گرافیکی نشان می‌دهد. منحنی HbF در مقایسه با HbA به سمت چپ منتقل می‌شود و میل ترکیبی برتر آن به اکسیژن را در هر فشار جزئی نشان می‌دهد. این تفاوت اساسی جنین را قادر می‌سازد تا در محیط نسبتاً هیپوکسیک رحم رشد کند.

در دوران بارداری، HbF به عنوان حامل اصلی اکسیژن حاکم است. تولید آن در اوایل رشد جنین به اوج خود می‌رسد و با افزایش سنتز HbA در آمادگی برای زندگی خارج رحمی به تدریج کاهش می‌یابد.

بین هفته‌های 32 تا 36 بارداری، یک تغییر مولکولی رخ می‌دهد—تولید HbF کاهش می‌یابد در حالی که سنتز HbA سرعت می‌گیرد. در بدو تولد، نوزادان معمولاً غلظت‌های تقریباً مساوی HbF و HbA را نشان می‌دهند، و HbF در ماه‌های پس از تولد به سرعت کاهش می‌یابد.

تا شش ماه پس از زایمان، HbF به حداقل میزان قابل تشخیص می‌رسد زیرا HbA مسئولیت کامل انتقال اکسیژن را بر عهده می‌گیرد. این انتقال، نوزاد را با در دسترس بودن اکسیژن اتمسفر سازگار می‌کند. با این حال، ناپدید شدن HbF به معنای بی‌اهمیتی بیولوژیکی نیست—بیان مجدد آن می‌تواند مزایای درمانی را در شرایط پاتولوژیک خاص ارائه دهد.

بیماری سلول داسی شکل، یک اختلال خونی ژنتیکی ناشی از جهش‌های β-گلوبین است که گلبول‌های قرمز سفت و داسی شکل تولید می‌کند که گردش خون را مسدود می‌کنند. این تغییرات پاتولوژیک باعث بحران‌های دردناک، آسیب اندام‌ها و سایر عوارض شدید می‌شود که کیفیت زندگی را به طور قابل توجهی مختل می‌کند.

قابل توجه است که HbF اثرات محافظتی در بیماری سلول داسی شکل دارد. HbF که فاقد زیرواحدهای β است، در داسی شدن شرکت نمی‌کند. این امر توضیح می‌دهد که چرا نوزادان مبتلا در اوایل نوزادی که HbF غالب است، بدون علامت باقی می‌مانند. شروع علائم معمولاً با کاهش پس از تولد HbF همزمان است.

هیدروکسی اوره، یک داروی القا کننده HbF، درمان سلول داسی شکل را متحول کرده است. با افزایش سطح HbF، داسی شدن را کاهش می‌دهد، بحران‌های انسداد عروقی را به حداقل می‌رساند و از سندرم حاد قفسه سینه جلوگیری می‌کند. اگرچه مکانیسم دقیق آن تا حدی ناشناخته باقی مانده است، به نظر می‌رسد هیدروکسی اوره مسیرهای سنتز DNA را تعدیل می‌کند و بیان γ-گلوبین را ترجیح می‌دهد.

در حالی که هیدروکسی اوره یک پیشرفت درمانی را نشان می‌دهد، محدودیت‌های آن—از جمله پاسخ متغیر بیمار و عوارض جانبی احتمالی—تحقیقات را به سمت استراتژی‌های جایگزین القای HbF سوق می‌دهد. رویکردهای ژن درمانی با هدف اصلاح جهش‌های β-گلوبین یا افزایش بیان γ-گلوبین، به ویژه امیدوارکننده هستند، همانطور که عوامل دارویی جدیدی که مسیرهای تولید HbF را هدف قرار می‌دهند، هستند.

شواهد نوظهور نشان می‌دهد که HbF ممکن است در رگ‌زایی و ترمیم بافت نقش داشته باشد و کاربردهای بالقوه‌ای را در بهبود زخم و بازسازی اندام‌ها باز کند. این یافته‌های مقدماتی مستلزم بررسی بیشتر ظرفیت‌های ترمیمی HbF است.

پیشرفت‌ها در توالی‌یابی ژنومی، رویکردهای درمانی شخصی‌سازی شده را امکان‌پذیر می‌کند. کاربردهای آینده ممکن است شامل مدل‌سازی پیش‌بینی‌کننده پاسخگویی به هیدروکسی اوره و رژیم‌های درمانی سفارشی بر اساس پروفایل‌های ژنتیکی فردی باشد.

با ادامه تحقیقات، اهمیت بیولوژیکی HbF فراتر از رشد جنین گسترش می‌یابد. این مولکول قابل توجه راه‌های امیدوارکننده‌ای را برای درمان اختلالات خونی، پیشبرد درمان‌های ترمیمی و شخصی‌سازی مراقبت‌های پزشکی ارائه می‌دهد—گواهی بر نبوغ طبیعت در توسعه انسان.